黛安芬-【BLOOD】中枢神经系统可成为CAR的安全空间

翻译: 王凯乐修改: 陈灿

《Blood》杂志的这篇文章中,Frigault等人报导了CD19特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞产品tisagenlecleucel在一系列侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤(B-NHLs)和继发性中枢神经体系(CNS)疾病患者中的安全性类似于没有活动性中枢神经体系黛安芬-【BLOOD】中枢神经系统可成为CAR的安全空间疾病的患者。这一研讨提示该产品或许有利于从前被扫除的一组患者,而不会添加神经毒性的危险。

CAR将单克隆抗体的抗原识别部分与T细胞信号传导机制的分子结合在一起,最常见的是T细胞受体相关的链的一部分,以及CD28或CD137等共影响分子的一部分(4-1BB)。通过基因工程改造以表达靶向CD19的CAR的T细胞(CD19-CART)已在患有复发或化疗难治性B细胞恶性肿瘤的患者中显示出明显活性。迄今为止,在两项最大的揭露实验中,CART在侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤的彻底有用率约40%-54%。在此活动水平的基础上,研讨者开宣布2种CD19-CART产品——Tisagenlecleucel和Axicabtagene ciloleucel已取得美国(FDA)的同意。CD19-CART的常见毒副反应包含细胞因子开释综合征(CRS)和神经毒性(一致小组最近将其称为免疫效应细胞相关的神经毒性综合征[ICANS])。ICANS是一系列中枢神经体系功能障碍的体现,包含失语症、认识水平改动、认知技能受损、运动无力、癫痫发作和潜在的脑水肿,这在承受其他黛安芬-【BLOOD】中枢神经系统可成为CAR的安全空间CD19-CART产品的前期实验的患者中是丧命的。

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ICANS的根本病理生理很难说明。没有清晰证明CD19在大脑中黛安芬-【BLOOD】中枢神经系统可成为CAR的安全空间的表达或许导致“靶标,肿瘤外”效应。近期的人体和动物数据标明,CART医治后CNS的内皮活化和血脑屏障的通透性添加或许会使周细胞露出于高浓度的细胞因子中,然后引发部分炎症。可是,与CRS相反,IL-6受体拮抗剂(例如托珠单抗)在反转神经毒性体现方面无效。IL-1受体拮抗剂——阿那白滞素在这种情况下或许具有医治活性,但运用这种药物的经历有限,临床医师一般有必要诉诸运用类固醇,类固醇对CART具有潜在的有害效果,而且不能彻底有用地缓解神经毒性。

在B-NHL的要害实验中,所陈述的神经毒性发生率为21%至64%(3级或4级为12%至28%)。龙凤呈祥香烟可是发生率取决于所运用的特定产品和毒性分级体系,这使得直接比较变得困难。虽然如此,因为忧虑神经毒性的危险添加,故在承受CD19-CART实验的B-NHL患者中现已扫除了兼并中枢神经体系疾病的患者。因为已知CD19-CART能够进入CNS,并在其间或许发挥医治效果,所以这些患者或许无法取得潜在的有利医治。

Frigault等人回忆性剖析了8例复发性侵袭性B-NHL继发中枢神经体系疾病的患者,这些患者均承受了淋巴结打扫,然后进行tisagenlecleucel医治。他们取得的数据标明,这种办法毒性有限,因为没有患者需求医治ICANS。别的,因为8位患者中的4位取得部分有用,所以这些患者可从CRT疗法中获益。虽然CART的水平无法直接丈量,即便在没有全身性疾病的情况下,循环T细胞和炎性标志物的添加也与CART的扩增相一致。2位患者死于颅内压升高,但尸检数据证明是其病况开展所造成的,而非中枢神经体系中CART驱动的毒性致死。

虽然该研讨的病例数有限,但其它处理了一个只要轶事依据,但在复发性或难治性侵袭性B-NHL患者中经常出现的办理问题。这些患者常患有中枢神经体系疾病,不然将成为CD19-CART医治的提名人。该系列标明,通过细心的医治(一切患者均承受了预防性抗惊厥药)和监测,关于继发中枢神经体系B-NHL患者,至少有一些CD19-CART是安全且潜在有用的挑选。此外,该报导添加了将这些细胞产品用于原发性中枢神经体系淋巴瘤的或许性,这种确诊的成果远比现在FDA同意产品的适应症中没有的单一体系性确诊成果差。现在迫切需求在这些环境中进跋涉一步的研讨。

原文链接:The CNS can be a safe space for CARs. Blood(2019) 134 (11): 845-846. https://doi.org/10.1182/blood.2019002506.